К 18 годам он предпринимает путешествие по стране. В Нью-Йорке вечерами занимается в библиотеке, много читает, конспектирует. Теккерей, Диккенс, Эдгар По, Шекспир, Сервантес… Сэм весьма начитан для своего возраста.

Вскоре сбылась его мечта: он получил работу помощника лоцмана, а затем стал самостоятельно водить корабли по Миссисипи. Начавшаяся гражданская война положила конец этой карьере. Сэм провел некоторое время в отряде конфедератов, и даже получил чин лейтенанта. Вскоре отряд распался, а Клеменс дезертировал.

В 1961 вместе с братом Сэм отправляется на серебряные рудники на Дальний Запад. У него не получилось стать миллионером на рудниках, но он нашел себя как писатель. В 1863 появился его первый рассказ, подписанный «Mark TWAIN» (это лоцманский термин, означающий уровень воды, достаточный для прохода судна). Так родился псевдоним писателя.

Любые встречи с людьми разных профессий — матросами, лесорубами, старателями обогащали Марка Твена как писателя. Он стал писать в популярном после войны жанре юмористического анекдота и пародии. Его произведения стали пользоваться огромным успехом: источником для них была сама жизнь. Он описывал американские низы, откуда брал образы, ситуации, характеры.

Поначалу читатели воспринимали Твена как комика, далеко не всегда заставляющего аудиторию серьезно задуматься над сутью шуток. Тогда еще никто не понимал, что этот писатель-юморист совершит революцию в американской литературе, и что именно он откроет действительность Америки её художникам, заставив их забыть о романтизме.

Наибольшую известность Марку Твену принесли «Приключения Тома Сойера», «Принц и нищий», «Приключения Гекльберри Финна» и др. Многие произведения писателя экранизированы.

Скончался Марк Твен 21 апреля 1910 года от стенокардии.