В 1843 году у Флобера было обнаружено нервное заболевание, схожее с эпилепсией, и предписан малоактивный образ жизни. В 1846 году его отец умер, и Гюстав вернулся в имение Круассе под Руаном, где заботился о матери и занимался литературой.

Имеющееся состояние избавило его от необходимости зарабатывать на жизнь, поэтому он смог осуществить свою мечту о путешествиях и не торопясь писать роман. Он совершенствовал свой стиль с предельным вниманием, отвлекаясь лишь на литературные беседы с Мопассаном, Тэном, братьями Гонкурами, Эмилем Золя, Тургеневым.

Первым опубликованным романом Флобера был роман «Госпожа Бовари» (1857). Его интерес к форме романа, успешно реализованный в уникальной структуре «Госпожи Бовари», оказал сильнейшее влияние на последующих писателей, поставивших своей целью создание новых форм и технических приемов – Г. Джеймса, Дж. Конрада, Дж. Джойса, М. Пруста и многих других.

Второй роман Флобера, «Саламбо» (1862), стал результатом поездки в Африку и серьезных историко-археологических изучений. Здесь явно заметно стремление автора отрешиться от обыденности, уйти во времена седой древности.

Третий роман, «Воспитание чувств» (1859), являет собой нелицеприятный портрет потерянного поколения.

В дальнейшем он обращается теме философии, религии, греха в романе «Искушение святого Антония»; пишет повести с сюжетами двух типов – нарочито заурядного и цветисто-исторического.

Восемь последних лет жизни Флобер отдал любимому детищу – роману «Бувар и Пекюше», который остался незавершенным. В последние годы жизни Флобера преследовали несчастья: смерть его друга Буйе в 1869, оккупация поместья наступающей вражеской армией во время франко-прусской войны, финансовые затруднения. Он не познал коммерческого успеха при издании своих книг, которые еще долго вызывали неприятие у критиков. Умер Флобер в Круассе 8 мая 1880 года.